SISTEMA ENDÓCRINO

HORMONAS

En 1902, Bayliss y Starling definieron por primera vez el concepto de hormona, al descubrir la secretina, liberada a la circulación por la mucosa duodenal, y que estimula el flujo pancreático. Estos autores definieron a la hormona como cualquier sustancia producida normalmente en las células de una región del organismo y llevada por el torrente sanguíneo a otras partes, sobre las cuales actúa con efecto favorable para el organismo en conjunto.

Actualmente se definen a las hormonas como compuestos químicos secretados en mínimas concentraciones al torrente sanguíneo por células específicas (pueden ser glándulas endocrinas clásicas o no), y que actúan en células distantes al lugar de origen, donde se unen a receptores específicos produciendo una respuesta biológica.

Existen sustancias que simulan el efecto de una hormona pero no son hormonas; éstas son la glucosa, los ácidos grasos no esterificados, y las prostaglandinas. La glucosa actúa sobre el páncreas, en un receptor específico y libera insulina, pero no es hormona porque actúa en altas concentraciones (miligramos), en tanto que las hormonas actúan a mínimas concentraciones: picogramos (10^{-12 g) y nanogramos (10-9 g). La misma situación ocurre para los ácidos grasos no esterificados, cuya liberación produce inhibición de la secreción de hormona del crecimiento por la adenohipófisis. Las prostaglandinas simulan la función hormonal, pero se producen localmente, en el lado interno de la membrana celular, y no actúan fisiológicamente a distancia. Farmacológicamente es posible administrar prostaglandinas y tener un efecto a distancia.}

Muchas de las hormonas secretadas por las células endocrinas son inactivas (precursoras) y requieren transformarse en otra molécula para tener actividad biológica. Por ejemplo, la tiroxina (T₄) secretada por la glándula tiroides requiere perder un iodo y transformarse en tri-iodotironina (T₃) para ser biológicamente activa. En este caso para ser activa se ha eliminado un yodo. Igualmente, la testosterona debe transformarse por acción de una enzima la 5 alfa reductasa en dihidrotestosterona en muchos tejidos para ejercer su acción. En este caso ha ocurrido una reducción (incorporación de un hidrógeno) para ser biológicamente activa.

HORMONAS Y PROTEINAS LIGADORAS

Las hormonas esteroidales (andrógenos, estrógenos, progesterona, corticoides) y las tiroideas circulan en la sangre tanto ligada a una proteína como en forma libre, siendo ésta última la biológicamente activa. Generalmente las determinaciones hormonales se refieren a la concentración total (hormona libre + hormona ligada a la proteína), y no siempre una alteración en los niveles de la hormona total refleja una alteración de la fracción libre, puesto que existen muchas situaciones en que se afecta el contenido de la proteína ligadora sin que necesariamente ocurra una disfunción hormonal. Un ejemplo, es el incremento de la globulina ligadora de tiroxina (TBG) por acción de los estrógenos incrementados durante el embarazo; la tiroxina total se incrementa pero no la fracción libre, por lo tanto no hay hipertiroidismo.La globulina ligadora de hormonas sexuales (SHBG) también se incrementa por acción de los estrógenos y progestágenos. Estas proteínas se unen a los estrógenos, andrógenos y progestágenos.

Si bien las globulinas ligadoras no parecen tener otra función que la de determinar la fracción ligada de la hormona (no activa), recientemente se ha demostrado que la globulina ligadora de hormonas sexuales después de ligarse a la hormona, también puede unirse a un receptor específico en la membrana celular y consecuentemente activar AMPc y proteína kinasa A (6) y por ende tener una acción hormonal.

Existen hormonas proteicas como la hormona de crecimiento que se unen a proteínas ligadoras circulantes en sangre (7,8) como paso necesario para su acción hormonal. Se considera a esta proteína ligadora como el receptor extracelular, pues su ausencia resulta en falla de la acción de la hormona del crecimiento. Esto es, para la acción hormonal, la hormona de Crecimiento (GH) se une al receptor celular, y este complejo hormona-receptor extracelular (proteína ligadora) se une a un receptor de membrana, y a partir de allí se produce la cascada que detrrmina finalmente la acción de la hormona, en este caso la hormona de crecimiento..

el humano, se produce esta proteína ligadora de hormona de crecimiento por la ruptura enzimática de la porción extracelular del receptor de membrana en el hígado (7).Esto también se ha observado para la acción de ciertas hormonas esteroidales que se unen a la SHBG y el complejo se une a un receptor de membrana; así, el estradiol se liga a la SHBG, y el complejo estradiol-SHBG se une a un receptor de membrana en las células prostáticas estimulando la generación de AMPc y posteriormente la activación del receptor de andrógenos (9).

RECEPTORES

Muchas células son expuestas a las hormonas, sin embargo, sólo algunas responden. De esto nace el concepto de especificidad. Tal especificidad de la acción hormonal parece residir en la presencia de receptores en el órgano blanco que pueden reconocer específicamente su señal. Se ha comparado este proceso, como aquel que ocurre entre la llave y su cerradura.

Los receptores son proteínas cuyo número y afinidad pueden modificarse de acuerdo a las circunstancias. Estos pueden ser de membrana, citoplásmicas y nucleares. Por lo general tienen receptores de membrana aquellas hormonas que por su tamaño no pueden entrar a la célula o aquellas que por su poca liposolubilidad tampoco lo pueden hacer. Las proteínas no pueden atravesar la membrana por su tamaño, en tanto que los esteroides que son moléculas pequeñas y liposolubles si la atraviesan.

Las hormonas amínicas (serotonina, dopamina), peptídicas (GnRH) y las proteicas se unen a receptores de membrana, y las hormonas esteroidales lo hacen a receptores intracelulares. Recientemente se ha demostrado que algunos sistemas celulares tienen receptores de membrana para los esteroides; por ejemplo el espermatozoide tiene receptores de membrana para progesterona. Los receptores de los andrógenos pertenecen a una superfamilia de receptores nucleares que emplean mecanismos genéticos complejos para controlar el desarrollo y las funciones de los tejidos “blanco”. Los receptores de andrógenos activan o reprimen la transcripción de genes a través de su asociación a segmentos específicos del DNA (Elemento de Respuesta) y/o proteínas (10).

Las hormonas que actúan a través de receptores de membrana activan la formación de un segundo mensajero, que lleva el mensaje de la hormona al interior de la célula para la elaboración de la respuesta biológica o acción hormonal. En la membrana plasmática existe también un tipo de receptores que son tirosinas kinasas. En este tipo de receptores se unen la insulina, el factor de crecimiento similar a insulina (IGF), y el factor de crecimiento epidermal (EGF). De lo anterior se deduce que la hormona se constituye en el primer mensajero.

En algunos casos es necesario que la hormona se una previamente a una proteína ligadora que circula en sangre y sólo después de esta unión se puede activar el receptor de membrana. En estos casos se considera a la proteína ligadora como el receptor extracelular. Este es el caso para la proteína ligadora de hormona del crecimiento (8), y en algunos casos para la globulina ligadora de hormonas sexuales (SHBG) (9).

MECANISMO DE ACCION HORMONAL

La respuesta de un organismo a la administración de una hormona puede ser considerada bajo tres modalidades: función, mecanismo de acción, y el efecto biológico.

1. La función se refiere al propósito o utilidad de la hormona respecto a la regulación metabólica o a los cambios metabólicos que produce.

2. El mecanismo de acción se refiere a como una hormona interactúa con un receptor específico y todos los eventos intracelulares subsiguientes que conllevarán al efecto biológico.

3. El efecto biológico es la respuesta medible que produce la hormona sobre un órgano o acción enzimática.

Las hormonas influencian los estados funcionales y morfogenéticos de tejidos que se encuentran distantes de las glándulas endocrinas que las producen. Otras, como los andrógenos participan en la diferenciación celular, la proliferación así como en la carcinogénesis (vg. cáncer de próstata) (10). El sistema endocrino también regula el sistema inmunológico. Por ejemplo, los cambios cíclicos en la respuesta inmune tienen implicancia fisiológica, tal como la disminución o supresión de la inmunidad mediada por células, para evitar que los espermatozoides, y el embrión pre-implantacional sean reconocidos como extraños (11), y de esta manera favorecer la fertilización y la implantación respectivamente.

Mecanismo de acción para hormonas con receptores de membrana.

Las hormonas con receptores de membrana actúan produciendo a nivel intracelular sustancias denominadas “segundo mensajeros”. Un segundo mensajero es una sustancia cuya concentración aumenta intracelularmente en respuesta a la hormona primaria (primer mensajero). Su función es la de llevar la señal hormonal al interior de la célula, con la finalidad de traducirla en acción biológica.

Entre los segundos mensajeros tenemos: el AMP cíclico, el GMP cíclico, el ión calcio, el ión calcio unido a la calmodulina, el ácido araquidónico y sus metabolitos, el inositol trifosfato, y el diacilglicerol.

Los segundos mensajeros actúan fosforilando proteínas que a su vez van a actuar sobre porciones específicas del DNA denominadas elementos de respuestos, y a partir de allí ejercer la acción hormonal.

AMP cíclico

El descubrimiento del AMPc permitió a Sutherland obtener el premio Nóbel en Medicina en 1958, y su participación en los procesos hormonales fue ampliamente reconocida en la década de los sesenta.

El AMPc es producido por la adenil ciclasa que es una enzima unida al lado interno de la membrana citoplasmática. Esta enzima convierte ATP en AMP cíclico en presencia de iones Mg2+. La concentración de AMPc en el citoplasma es a su vez controlada por una segunda enzima, la fosfodiesterasa que cataliza la hidrólisis de AMPc en 5’-AMP.

El AMPc activa una proteína kinasa. La proteína kinasa nativa está compuesta de dos subunidades: catalítica y regulatoria. La subunidad regulatoria suprime la actividad de la proteína kinasa nativa mediante su asociación con la subunidad catalítica. La activación de la proteína kinasa ocurre después que se ha liberado la subunidad catalítica de la subunidad regulatoria, por la unión del AMPc a la subunidad regulatoria de la proteína kinasa.

La proteína kinasa activa (subunidad catalítica) fosforila proteínas específicas denominadas:

1. Proteína ligadora del elemento de respuesta al AMPc (CREB)

2. Modulador del elemento de respuesta al AMPc (CREM).

La fosforilación de estas proteínas produce cambios en sus actividades lo que les permiten interactuar con secuencias específicas del DNA denominadas ELEMENTOS DE RESPUESTA AL AMPc (CRE) para modular la transcripción del gen. Tanto la CREB como el CREM pertenecen a una familia de proteínas ligadoras que tienen alguna homología entre sí. Esta familia de proteínas ligadoras incluyen tanto inhibidores como activadores de la transcripción de los genes.

En los efectos tróficos de respuesta prolongada, el sistema regula la síntesis proteica a nivel de la transcripción y la translación de los ácidos nucleicos.

Las gonadotropinas en las gónadas son buen ejemplo de la activación del AMPc.

GMP cíclico

El GMPc es producido por acción de la enzima guanidil ciclasa que convierte GTP a GMPc. La GMPc es posteriormente inactivada por acción de una fosfosdiesterasa. La GMPc activa la proteína kinasa G que a su vez fosforila proteínas.

La hormona atrial natriurética y el óxido nítrico actúan a través de la activación del GMPc.

Mecanismo de acción para hormonas con receptores intracelulares

A diferencia de las hormonas peptídicas, que debido a su peso molecular no pueden penetrar a la célula, los esteroides y las hormonas tiroideas, por su bajo peso molecular y por su naturaleza lipofílica atraviezan con facilidad la membrana citoplasmática. Aunque los esteroides y las hormonas tiroideas penetran a todas las células del organismo, sólo aquellas células que contienen receptores específicos para ellas responderán al estímulo hormonal.

Los esteroides son transportados en el torrente sanguíneo en forma libre o ligados a proteínas séricas, como la globulina ligadora de hormonas sexuales (SHBG), la globulina ligadora de corticosteroides (CBG), y la albúmina.

En las células de los órganos blanco, los esteroides ingresan por difusión, aunque como ya se ha dicho anteriormente, se puede unir a la SHBG en el suero y unirse a un receptor de membrana y activar la formación de AMPc. Si el esteroide difunde dentro de la célula por difusión, permanece dentro de ella por un tiempo largo, por lo que puede mantenerse una concentración intracelular aumentada, a pesar de que los niveles plasmáticos vayan disminuyendo. La razón de esta diferencia se explica por la presencia en el núcleo de las células efectoras de una proteína de alto peso molecular y con una alta afinidad para ligar selectivamente un esteroide dado, y que es conocido como receptor.

El receptor se ubica dentro del núcleo, y la unión del esteroide al receptor induce a un cambio conformacional del receptor que mejora su afinidad para secuencias específicas en el DNA denominadas Elementos de Respuesta a los Esteroides (ERE). Esta reacción, a su vez induce cambios en la expresión de los genes que finalmente genera la síntesis de proteína y la respuesta celular.

La asociación de esteroide al receptor precede cualquier efecto fisiológico, más aún, los tejidos que carecen del receptor, no responderán al estímulo hormonal. Este es el caso del testículo femenizante donde el testículo fetal produce testosterona pero al no haber receptores para testosterona, no se produce la acción de esta hormona.

El receptor de andrógenos pertenece a una familia de proteínas que actúan como reguladores de la transcripción de genes por ligazón a secuencias específicas del DNA (17). Esta familia incluye a los receptores de las hormonas tiroideas, vitamina D y ácido retinoico. La existencia de esta gran familia de proteínas nucleares sugiere que la acción de los esteroides en el genoma puede representar un mecanismo de control de la transcripción específico que es utilizado por la célula para diferentes propósitos además de mediar la respuesta hormonal.

Los receptores nucleares han sido clasificados en dos categorías:

Grupo I, que comprende a los receptores para estrógenos, hormonas tiroideas, ácido retinoico, y vitamina D, y que reconocen los flancos 5’ y 3’ de los elementos de respuesta del DNA.

Grupo II, que comprende a los receptores para andrógenos, progestágenos, glucocorticoides y mineralocorticoides, que reconoce el flanco 5’ del DNA. La secuencia de bases en la mitad 3’ del DNA parece importante pues la alteración de 1 ó 2 bases dentro de este sitio es suficiente para convertir un elemento de respuesta al estrógeno en un elemento de respuesta del grupo II.

La mayoría de interacciones esteroide-receptor ocurre dentro del núcleo, excepto el receptor de los glucocorticoides, que parece en alguna extensión translocarse del citoplasma al núcleo después de haberse ligado a la hormona.

La activación de los elementos de respuesta induce que la enzima RNA polimerasa ocupe el sitio de iniciación para que sintetice el RNAm. El RNA mensajero migra hacia los ribosomas del citoplasma donde se sintetiza la proteína cuya codificación ha sido desreprimida.